Le profil d'effets indésirables est maintenant mieux connu : outre les problèmes digestifs (diarrhées, selle

ouvant être graves et leur efficacité à long terme est plus que discutable :
le chlorhydrate monohydraté de sibutramine. En 2010, l'Agence européenne du médicament recommande cependant la suspension des autorisations de mise sur le marché de cette molécule201, du fait des accidents cardio-vasculaires graves202
En février 2010 elle est retirée du marché203.
l'orlistat : inhibiteur des lipases gastro-intestinales. Ce dernier médicament est en vente libre (c'est-à-dire sans nécessité d'une ordonnance médicale) aux États-Unis depuis 2006204. ainsi qu'en France sous le nom d'Alli à un dosage deux fois inférieur. L'effet sur la réduction pondérale est très modeste (et encore, aux doses prescrites pour la spécialité sur ordonnance) : en moyenne 3,5 kg en plus qu'avec un placebo en 12 à 24 mois. Le profil d'effets indésirables est maintenant mieux connu : outre les problèmes digestifs (diarrhées, selles graisseuses, "fuites", ainsi que les problèmes de malabsorption qui en découlent, notamment des vitamines liposolubles - A, D, E, K, mais aussi des contraceptifs oraux avec risque de grossesse non désirée, et d'autres médicaments) ont été décrits des atteintes hépatiques (parfois mortelles), des pancréatites, ainsi que des néphropathies avec insuffisances rénales aiguës. Ce qui fait dire très justement à la Revue Prescrire que ce médicament présente un risque d'effets indésirables, "disproportionné avec [son] efficacité marginale et passagère." 205,206.
le Rimonabant, un inhibiteur des récepteurs aux cannabinoïdes de type I, , permet une réduction significative du poids ainsi que des troubles métaboliques associés (diabète, dyslipidémies) 207. Du fait de ces effets secondaires psychiatriques, une demande de retrait de l'autorisation de mise sur le marché a été faite en octobre 2008 par les autorités de santé européennes208 et est effective depuis.
Aucun de ces médicaments n'est supérieur par rapport à l'autre. Ils doivent être pris pendant au moins plusieurs années[réf. nécessaire] et leur arrêt provoque souvent une reprise du poids ; certains diminueraient divers facteurs de risque cardio-vasculaires : ainsi l'orlistat diminuerait la progression du diabète chez les sujets à haut risque et le rimonabant diminuerait le tour de taille et améliorerait les taux en HDL cholestérol et en triglycérides209. Néanmoins, ces critères sont appelés en épidémiologie critères intermédiaires, ce qui veut dire que diminuer ces facteurs de risque ne prouve pas qu'on améliore l'espérance de vie des personnes.
D'autres molécules sont en cours de test comme la tesofensine210 ou le liraglutide211 (agoniste des récepteurs GLP-1 :